六番町メンタルクリニック
精神疾患のゲノム・オミクス研究最前線
六番町カンファレンス 講演レポート
● 開催日：2026年3月27日（金）
● 演者：高田 篤（理化学研究所・脳神経科学研究センター・分子精神病理研究チーム／六番町メンタルクリニック 非常勤医師）
基礎研究は、すぐに目の前の診療を変えるものではありません。しかし、これまで治療が難しかった病気の仕組みを少しずつ明らかにし、新しい診断法や治療法につなげていくために欠かせない土台です。高田医師の講演では、統合失調症をめぐるゲノム研究が、世界規模の共同研究やシングルセル解析によって着実に進み、病気を「一つの診断名」としてではなく、その背景にある生物学的な違いから捉え直そうとしていることが示されました。こうした研究の積み重ねが、将来、より的確で個別化された医療につながっていくことが期待されます。
大切なのは、統合失調症が「遺伝子だけで決まる病気」ではないということです。現在のゲノム研究は、発症するかどうかを遺伝子から単純に予測することを目的としているのではありません。多数の人のゲノムを調べることで病気に関係する手がかりを見つけ、それが脳のどの細胞で、どのような仕組みに関係しているのかを明らかにし、将来のより的確な診断や治療につなげようとする研究です。
以下の2枚の図（事務局作成）は、その研究の全体像を一般向けに整理したものです。本文では、統合失調症のゲノム研究について少し専門的な内容が続きますが、この2枚の図を頭に入れたうえでお読みいただくことで、本文の理解が深まることと思います。
精神疾患のゲノム・オミクス研究最前線
― 統合失調症のゲノム研究はどこまで進んだか ―「神経病理学者の墓場」から病態解明へ―
統合失調症は、長い間、その生物学的基盤を捉えることが非常に難しい精神疾患であった。アルツハイマー病やパーキンソン病では脳を調べることで特徴的な病理所見が見つかったのに対し、統合失調症では明確な異常を見いだせない時代が長く続いた。そのため、かつては研究者の間で「神経病理学者の墓場」とまで呼ばれたという。
理化学研究所脳神経科学研究センターで精神疾患の分子生物学的研究に取り組む高田医師は、本講演で、ゲノム解析をはじめとする新しい技術によって、この状況がどこまで変わってきたのかを、統合失調症を中心に紹介した。
― 統合失調症は遺伝するのか
まず取り上げられたのは、「統合失調症は遺伝するのか」という基本的な問いである。
家族研究や双生児研究では、遺伝的に近い人ほど統合失調症を発症する確率が高くなることが繰り返し示されてきた。一卵性双生児では、一方が統合失調症であった場合、もう一方も発症する割合はおよそ半数に達する。したがって、遺伝要因が統合失調症の発症に大きく関係していることはほぼ確実と考えられている。
しかし重要なのは、一卵性双生児でも一致率が100％ではないことである。ゲノムがほぼ同一であっても、一方だけが発症する場合がある。つまり、遺伝子は重要ではあるが、遺伝子だけで統合失調症が決まるわけではない。環境をはじめとする他の要因との組み合わせを考える必要がある。
― 「統合失調症の遺伝子」は一つではなかった
では、具体的にどの遺伝子が統合失調症に関係しているのだろうか。
かつての研究では、ドーパミンなど、病態に関係しそうな候補遺伝子を研究者があらかじめ選び、数十〜数百人程度の患者で調べる方法が一般的だった。しかし研究ごとに結果が一致せず、確実な結論にはなかなか到達できなかった。
この状況を大きく変えたのが、2000年代半ば以降に発展したGWAS（ゲノムワイド関連解析）である。
GWASでは、研究者が候補遺伝子をあらかじめ決めるのではなく、ゲノム全体に存在する膨大な数の個人差を網羅的に調べ、患者群と対照群を比較する。こうした研究が世界規模で進み、数万人規模の患者を解析できるようになった結果、統合失調症との関連が統計学的に確かなゲノム領域が多数発見されるようになった。
しかし、ここで明らかになったのは、当初期待されたような「統合失調症を引き起こす一つの遺伝子」ではなかった。
一般人口にも比較的よく存在する遺伝的変異の一つ一つが発症リスクに与える影響は、ごく小さい。ところが、そのような小さな影響を持つ非常に多くの遺伝的変異が積み重なって、全体として発症リスクに影響することが分かってきた。
統合失調症は、数千、数万もの遺伝的要因が関係する「ポリジェニックな疾患」なのである。
― 「まれだが影響の大きい変異」も存在する
一方、これとは別に、人口中には非常に少ないものの、一つだけでも発症リスクを大きく高める遺伝的変異も存在する。次世代シーケンサーなどの技術によって、こうしたレアバリアント（まれな遺伝的変異）を大規模に検索できるようになった。
その結果、一部の遺伝子については、機能を失わせるようなまれな変異を持つことで、統合失調症のリスクが大幅に高まることが明らかになっている。また、DNAの一文字だけの違いではなく、染色体の一定領域が失われたり重複したりする「コピー数変異」の中にも、強い影響を持つものがある。
したがって、現在の統合失調症の遺伝学から見えてくるのは、大きく二つの世界である。
一方には、一つ一つの影響は小さいが多数存在する遺伝的変異があり、他方には、非常にまれだが一つで比較的大きな影響を持つ変異がある。これらがさまざまな形で組み合わされていると考えられる。
― 多数の遺伝子から「脳のどこが問題なのか」を探る
関連する遺伝子が多数見つかってきたことで、次の問いが可能になった。
それらの遺伝子は、生物学的には何をしているのか。
多数の研究結果を統合すると、統合失調症と関連する遺伝子には、シナプス、イオンチャネル、神経細胞間の情報伝達、そして遺伝子発現を調節する仕組みに関係するものが多いことが分かってきた。
つまり、ばらばらに見えた数多くの遺伝的変異をまとめて眺めることで、「神経細胞同士が情報をやり取りする仕組み」や「遺伝子の働きをオン・オフする仕組み」といった共通する生物学的経路が浮かび上がってきたのである。
これは、単に「統合失調症に関係する遺伝子のリスト」が増えたということではない。長く正体を捉えにくかった疾患について、分子から細胞、神経回路へと病態をたどる手がかりが生まれてきたことを意味する。
― 研究規模を大きくすることがなぜ必要なのか
講演では、ゲノム研究の歴史から得られた重要な教訓も強調された。
数百万もの遺伝的変異を同時に調べれば、偶然によって「関連がありそう」に見える結果も大量に生まれる。そのため、極めて厳しい統計学的基準が必要になる。かつて数十人、数百人の患者で行われていた研究では、偶然の結果を本当の関連と見誤る危険が高かった。現在では世界中の研究者が協力し、数万人、さらにそれ以上のデータを統合することで、ようやく再現性の高い知見が得られるようになった。
高田医師は、最後にも、20年前には個々の研究室が少数例を調べていたものが、現在では世界規模の共同研究へ変化したことが、信頼できる成果につながったと振り返った。
― 遺伝子が分かれば、発症を予測できるのか
多数の遺伝情報をまとめて計算することで、その人が将来統合失調症と診断される可能性が平均より高いか低いかを、ある程度推定することは技術的に可能になりつつある。こうした指標の一つが「ポリジェニック・リスク・スコア」である。
しかし高田医師は、その臨床応用には慎重な姿勢を示した。
たとえば「将来の発症リスクが平均より数倍高い」と分かったとしても、現状では、それに基づいて確実に発症を予防したり、個人に最適な治療を選んだりする方法が確立しているわけではない。役立てる方法がないままリスクだけを伝えれば、本人に不安を与えるだけになりかねない。
したがって、「測定できること」と「患者さんのために使えること」は別である。ゲノム研究の進歩を臨床へ導入するには、この点を慎重に考える必要がある。
― 「統合失調症」という一つの診断の中に何があるのか
講演途中の議論では、現在「統合失調症」と診断されている患者が、実際には非常に多様なのではないかという問題も取り上げられた。
大規模研究では、多数の患者を集めるため、診断はどうしても一定の操作的基準に基づくことになる。一方、臨床では、症状、経過、認知機能、治療反応などが患者によって大きく異なる。
高田医師は、まず大規模研究によって確実な遺伝的関連を見つけ、そのうえで今後は詳細な臨床情報と組み合わせ、患者群をより細かく層別化していくことが次の課題になるとした。
これは、将来「統合失調症」という一つの診断名の中から、生物学的に異なる複数のタイプが見つかる可能性にもつながる。
― 遺伝子から細胞へ ――シングルセル解析
講演後半では、ゲノム研究で見つかった遺伝子を、どのように病態理解につなげていくのかが紹介された。
重要な技術の一つが”シングルセル解析”である。
従来、脳組織の遺伝子発現を調べる際には、多数の細胞をまとめて解析していた。そのため、神経細胞、グリア細胞、さらにさまざまな種類の神経細胞の情報が混ざってしまう。
シングルセル解析では、一個一個の細胞について、どの遺伝子がどの程度働いているかを網羅的に調べることができる。それによって、同じ脳の中でも、どの種類の細胞にどのような分子変化が生じているのかを区別して解析できるようになった。
さらに現在では、遺伝子発現だけでなく、ゲノムのどの部分が活性化されているかを同じ細胞で同時に測定したり、脳組織の位置情報を保ったまま遺伝子発現を調べたりする技術も発展している。
これによって研究は、
ゲノム上の変異
→ 遺伝子の働きの変化
→ 特定の神経細胞の変化
→ 神経回路の変化
→ 精神症状
という長い道筋を、少しずつたどれるようになってきた。
講演後半では高田医師ら自身の最新研究も紹介されたが、未発表データを含むため、ここでは詳細は割愛する。その研究からも、統合失調症が単一の分子異常から説明できる疾患ではなく、異なる生物学的経路から同じ診断に至る可能性が検討されている。
― おわりに ――まだ臨床には遠い。しかし見えるものは増えている
高田医師は講演の最後に、ゲノム研究には莫大な投資が行われてきたにもかかわらず、現時点では「臨床に近づいた」と言える段階にはまだない、と率直に述べた。
しかし、20年前には研究ごとに結論が異なり、何が正しいのかさえ分からなかった領域で、現在では大規模な国際共同研究によって確実性の高い知見が一つずつ積み上がっている。かつて「神経病理学者の墓場」と呼ばれた統合失調症について、いまや数多くの関連遺伝子が見つかり、それらが働く細胞や分子経路まで調べることが可能になった。
まだ、患者さん一人ひとりの診断や治療を直ちに変える段階ではない。
それでも、「何も分からない」状態から、「確実に分かっていることを積み上げられる」状態へ移ったこと自体が、この20年間の大きな進歩である。その積み重ねの先に、精神疾患のより正確な理解と、新しい診断・治療につながる可能性があることを示す講演であった。
ポイント
- 統合失調症には強い遺伝的要因があるが、遺伝子だけで発症が決まるわけではない。
- 統合失調症を決定する単一の遺伝子はなく、多数の小さな影響を持つ遺伝的変異が関与するポリジェニックな疾患である。
- 一方、非常にまれではあるものの、一つで発症リスクを大きく高めるレアバリアントやコピー数変異も存在する。
- 大規模GWASによって、統合失調症と確実に関連するゲノム領域が多数見つかるようになった。
- 関連遺伝子を総合すると、シナプス、イオンチャネル、遺伝子発現調節などの生物学的経路が重要であることが見えてきた。
- 精神疾患のゲノム研究では、数百例規模から数万人規模の国際共同研究へ移行したことで、再現性のある知見が得られるようになった。
- 遺伝情報から発症リスクをある程度推定できても、現時点ではそれを発症予防や治療選択へ直接利用することには大きな限界がある。
- 今後は詳細な臨床情報とゲノム情報を組み合わせ、「統合失調症」という診断の内部を生物学的に層別化することが重要になる。
- シングルセル解析などの新技術によって、遺伝的変異が「どの細胞で、どのような分子変化を起こすのか」を追跡できるようになってきた。
- 研究成果はまだ日常診療へ直接還元できる段階ではないが、精神疾患の生物学について確実な知見が少しずつ蓄積される時代に入った。
質疑から
質疑応答では、シングルセル解析の実際、遺伝子変異をもとに作成したマウスモデルの妥当性、動物の「ワーキングメモリー」を人の統合失調症とどこまで対応づけられるのか、さらに遺伝子と環境の相互作用や死後脳研究の可能性まで、基礎研究と臨床をつなぐうえでの重要な問題が議論された。
- シングルセル解析では、実際に何を調べているのか
最初の質問は、講演後半で紹介されたシングルセル解析の具体的方法についてであった。
高田医師は、今回のマウス実験では脳のスライスから前頭皮質に相当する部位を取り出し、細胞を一個ずつ、より正確には細胞核を一個ずつ分離して解析していると説明した。
一つ一つの核を個別に取り込み、その中に含まれるRNAなどを増幅して調べることで、従来のように多数の細胞をまとめて解析する方法では分からなかった、細胞種ごとの遺伝子発現の違いを見ることができる。
人の死後脳では細胞膜が保たれにくいため、基本的には細胞核を用いる。一方、マウスでは条件によって細胞全体を調べることも可能だが、今回紹介されたマルチオーム解析では核を用いているとの説明があった。
- 人の遺伝子変異をマウスでどこまで再現できるのか
続いて、統合失調症と関連するまれな遺伝子変異を、マウスモデルにどのように再現しているのかが問われた。
高田医師は、人で見つかる変異は必ずしも全員が全く同じ場所に持つわけではないものの、共通して遺伝子の機能を失わせるタイプの変異が多い場合には、マウスでもその機能喪失状態を再現することで妥当性の高いモデルを作ることができると説明した。
実際に今回のモデルでは、遺伝子の働きを半分程度に低下させるような変異を導入し、タンパク質やRNAの量が低下していることを確認している。しかし興味深いのは、「現在の知識から考えればかなり妥当性の高いモデル」のはずなのに、予想どおりの行動異常が必ずしも現れないことである。
この点が、後の議論の重要なテーマとなった。
- マウスの「ワーキングメモリー」は、人のワーキングメモリーと同じなのか
マウスのワーキングメモリーをどのように測定するのか、という質問もあった。
紹介されたのはT字迷路を用いる方法である。マウスは一度右側を探索すると、次には反対側へ行く傾向がある。その間に一定の時間を置き、直前の行動をどの程度覚えているかを見ることで、短時間の情報保持能力を評価する。
ただし、このような行動を「ワーキングメモリー」と呼ぶことに対して、質疑では慎重な議論がなされた。
人の統合失調症で神経心理学的検査によって評価されるワーキングメモリーと、マウスのT字迷路で測定される機能が、本当に同じものなのか。その対応関係には相当な距離があるのではないか、という問題提起である。
高田医師もこれに同意し、厳密には**「ワーキングメモリー様の行動」**と表現する方が適切かもしれないと述べた。
- 「統合失調症モデルマウス」という考え方の難しさ
この議論はさらに、動物モデルそのものの妥当性へと進んだ。
従来、統合失調症患者でも認められるワーキングメモリー障害やプレパルス抑制の障害などを示すマウスが、「統合失調症モデル」として研究されてきた。
しかし、そうした行動異常を非常に明瞭に示すマウスの遺伝子を詳しく調べると、必ずしも統合失調症との強い遺伝学的関連を持つとは限らず、むしろ自閉スペクトラム症や知的発達症との関連がより明確な場合もある。逆に、ヒトのゲノム研究から統合失調症との関連が確実と考えられる遺伝子変異を忠実に再現したマウスでは、行動異常がそれほど劇的に現れないことがある。
高田医師は、これはむしろ当然かもしれないと述べた。
人間の複雑な精神症状を、マウスの単純な行動だけで直接再現しようとすること自体に限界がある。したがって今後は、「統合失調症らしい行動をするマウス」を探すより、ヒトの病態に近い遺伝的変化を持つモデルから、細胞や回路の異常を丁寧にたどることが重要になる可能性がある。
- 陽性症状に近い現象を動物で調べられないか
質疑では、より統合失調症の陽性症状に近い表現型を調べる方法として、アンフェタミンへの反応などを検討してはどうかという提案もあった。
統合失調症ではドーパミン系の異常が重要であり、薬物負荷に対する反応を見ることで、通常の飼育環境では表面化しない脆弱性が現れる可能性がある。高田医師も、通常環境でマウスを飼育しているだけでは表現型が現れない可能性を認め、遺伝要因と環境要因との相互作用を今後検討する必要があると述べた。
これは重要な視点である。
人でも、遺伝的素因だけで統合失調症が発症するわけではない。遺伝的脆弱性に環境要因が加わって初めて病態が顕在化する可能性がある。それを動物モデルでも再現する必要があるのではないか、という議論であった。
- 遺伝子変異を持つ患者の死後脳を調べる
さらに、特定の遺伝子変異を持つ統合失調症患者の死後脳を調べることの意義が話題となった。
これは理論的には非常に有力な方法である。遺伝子変異が分かっている患者の脳を直接調べれば、その変異が人の脳でどのような分子変化を起こしているかを確認できるからである。
しかし現実には、影響の大きいレアバリアントを持つ患者は非常に少ない。ある遺伝子変異では、統合失調症患者の千人に一人程度しか存在しない可能性があり、その人の死後脳を確保するには膨大なサンプルが必要になる。
高田医師は、これまで統合失調症の死後脳研究では、ゲノム情報と組み合わせた解析がまだ十分には行われていないと指摘した。一方、自閉スペクトラム症ではこの方向の研究が比較的進んでおり、統合失調症でも今後重要になると考えられる。
- 同じ統合失調症でも、分子レベルでは異なるタイプがあるのか
最後の議論では、死後脳のシングルセル解析から、特定の遺伝子変異モデルと似た分子パターンを示す患者群が存在する可能性が取り上げられた。
その患者たちが、必ずしも同じレアバリアントを持っているわけではなく、むしろ多数の遺伝的要因の組み合わせによって、結果として似た分子状態に到達している可能性がある。そこで、ポリジェニック・リスク・スコアなどの遺伝情報と組み合わせれば、こうした患者群の特徴をさらに明らかにできないか、という提案がなされた。
現時点では利用可能なデータに限界があり、すべてを解析できるわけではない。しかしこの議論は、将来の研究方向をよく示している。
すなわち、患者を診断名だけでまとめるのではなく、
遺伝情報
→ 分子変化
→ 細胞レベルの変化
→ 症状や臨床像
をつなぎながら、統合失調症の内部に存在する複数の生物学的タイプを見つけていくという方向である。
質疑を通して浮かび上がったこと
今回の質疑で最も印象的だったのは、基礎研究で得られる「モデル」と、実際の患者さんの精神症状との間には、なお大きな距離があるという点である。
遺伝子変異を忠実に再現したからといって、マウスが人の統合失調症と同じ症状を示すわけではない。マウスの「ワーキングメモリー」が、人の臨床でいうワーキングメモリーと完全に対応するわけでもない。しかし、それは動物モデルが無意味ということではない。
むしろ近年のゲノム研究によって、これまでのように「統合失調症らしい行動を示す動物」から出発するのではなく、ヒトで確実に病気と関連する遺伝的変化から出発し、分子・細胞・回路へと病態をたどるという、より確かな研究ルートが生まれている。
そこに環境要因、死後脳研究、シングルセル解析、臨床情報を重ねていくことで、現在は一つの診断名で括られている統合失調症を、将来は生物学的に意味のある複数の病態へ分けられるかもしれない。
質疑は、ゲノム研究がすでに統合失調症を「解明した」という段階ではなく、むしろ患者の現象と分子レベルの知見をどう結びつけるかという、次の難問が見えるところまで到達したことを示す議論となった。
［参考］
本講演に重なる内容の高田医師の論文が、一般社団法人福岡行動医学研究所「福岡行動医学雑誌」に掲載される予定です。